כיצד תאים מתמודדים עם עודף גנים?

מחקר חדש באוניברסיטת תל אביב חושף כיצד תאים מתמודדים עם מצב שבו יש להם עותק מיותר של אחד מהכרומוזומים הנושאים את החומר הגנטי, מצב שנקרא אנופלואידיות, ומפרקים את החלבונים שנוצרים בכמות עודפת. הגילוי עשוי להוביל לפיתוח גישות טיפוליות חדשות להתמודדות עם סרטן ועם פטריות פתוגניות מסוכנות, שנעזרים באנופלואידיות כדי לחמוק מהשפעת הטיפולים הקיימים כיום, וגם עוזר ליישב מחלוקת ארוכת שנים בשאלה אם אנופלואידיות היא מזיקה או מועילה.

הקוד הגנטי של כל התאים בגופנו מכיל הוראות מפורטות לייצור של חלבונים - "מתכון" שמורה אילו חלבונים התא צריך לייצר ובאיזו כמות. הוראות אלו מקודדות בגנים שבדנ"א, שאצל בני האדם מתחלקים על גבי 46 כרומוזומים. אולם מה קורה כאשר כשתא מתחלק לשניים מתחוללת טעות בחלוקה ואחד משני התאים החדשים מקבל עותק עודף של אחד הכרומוזומים? האם עודף גנים זה מזיק או שמא התאים יכולים לקבל יתרון מהיכולת לייצר כמות רבה יותר של חלבונים?

מחקר של פרופ' יהודית ברמן מבית הספר שמוניס לביו-רפואה וחקר הסרטן באוניברסיטת תל אביב מתמקד בניסיון להבין טוב יותר מצב זה. במחקר חדש, שהתפרסם בכתב העת Nature, ברמן ושותפיה באוניברסיטה הרפואית של בית החולים שריטה בברלין הצליחו לזהות מנגנון שמשמש תאים אנופלואידיים כדי לפרק את החלבונים שמיוצרים ביתר, וכך להמשיך לשגשג למרות החומר הגנטי העודף.

"אנחנו יודעים שאנופלואידיות גורמת לנזקים משמעותיים בעת התפתחות גוף האדם", אומרת ברמן. הדוגמה המוכרת ביותר היא תסמונת דאון, שנגרמת כאשר בתאי העובר נוצר עותק נוסף של כרומוזום 21 או חלקים ממנו. "למעשה, רמות גבוהות של אנופלואידיות ממלאות תפקיד ניכר בכך שכ-15%-20% מכלל ההריונות נגמרים בהפלה בשלביהם המוקדמים". זאת ועוד, אנופלואידיות נפוצה בתאים סרטניים ונראה שהיא מסייעת להם להתחלק בקצב מהיר. "תופעה זו מתרחשת לא רק בתאים סרטניים בתגובה לכימותרפיה, אלא גם בפטריות פתוגניות שמפתחות עמידות לטיפולים נגד פטריות", מסבירה ברמן.

מחקרים של ברמן וחוקרים אחרים הראו שתנאי עקה (סטרס), כמו טמפרטורות גבוהות או חשיפה לרעלים, מגבירים את הסיכוי להתפתחות אנופלואידיות בתאים בזן מעבדה של שמר הבירה, מודל שמשמש רבות במעבדות כדי לחקור שאלות בסיסיות בביולוגיה לגבי יצורים חיים שבתאיהם יש גרעין. "כך, תאים מסוימים מסוגלים לקבל עותקים עודפים של כרומוזומים, שמאפשרים להם לייצר יותר חלבונים. רבים מחלבונים אלה לא יוצרים השפעה משמעותית, אבל עבור חלק מהתאים, החלבונים הנוספים יכולים לאפשר להם להתמודד טוב יותר עם תנאי העקה שמגבילים את יכולתם לשגשג".

במחקר החדש, ברמן ועמיתיה הראו כי לשמרים אנופלואידים מחוץ למעבדה יש יכולת מוגברת לפרק חלבונים מיותרים. בשמרים שבודדו מהסביבה, רמות החלבונים שמקודדים בכרומוזומים העודפים היתה נמוכה ב-25% בממוצע. במחקר, הם הצליחו גם להראות שמנגנון שמיועד לפירוק חלבונים מבוטא ברמות גבוהות יותר בשמרים האנופלואידיים מהטבע בהשוואה לתאים הלא-אנופלואידיים.

"המנגנון שגילינו מציע תובנות חדשות למה מאפשר לתאים לשגשג למרות הנוכחות של גנים עודפים, ובמקרה שהסביבה תשתנה, יאפשרו להם לייצר יותר חלבונים שעשויים להיות שימושיים בתנאים החדשים", אומרת ברמן. גילוי המנגנון יכול לשמש כדי לפתח אסטרטגיות טיפוליות לבלימת יכולת של פטריות פתוגניות וסרטן להשתמש באנופלואידיות כדי להתגבר על הטיפולים הקיימים כיום.

כעת, ברמן ושותפיה למחקר מובילים מאמץ מקביל לחקור את הגנום של 1,800 תרביות שונות מ"העולם האמיתי" של קנדידה אלביקנס, פטריה שנמצאת באופן טבעי כחלק מהמיקרוביום של מערכת העיכול שלנו, אבל עלולה להפוך לפתוגן מסוכן אם היא מתפשטת משם אל זרם הדם או לאיברים פנימיים, תופעה שמתרחשת לרוב אצל מטופלים שסובלים ממערכת חיסון מוחלשת. המחקר עדיין בעיצומו, אבל ברמן מספרת שהניתוחים הראשונים מעידים על כך שהאנופלואידיות נפוצה בקנדידה אלביקנס לא פחות משהיא נפוצה בשמרי בירה. "זו עדות נוספת לכך שבטבע, אנופלואידיות עשויה להיות מועילה לפטריות".

מחקר זה נתמך על ידי מענק מחקר של האיחוד האירופי, ומטרתו היא לבחון גם כיצד תרביות שונות של פטריות, מנבדקים בריאים וחולים, מגיבים למספר המצומצם של תרופות נגד פטריות הקיימות כדי לטפל בזיהומי קנדידה אלביקנס. "אנחנו משערים שהבנת התפקיד של אנופלואידיות בתגובה לטיפולים נגד פטריות תוכל גם ללמד אותנו על מנגנונים דומים שמאפשרים לתאים סרטניים לפתח עמידות לטיפולים כימותרפיים", מסכמת ברמן.