הישג ישראלי: האטלס הגנטי המקיף והראשון מסוגו של המעי הדק

הטריטוריה המסתורית של המעי הדק האנושי מופתה בספרי אנטומיה כבר במאה ה-16: אורכו הממוצע של צינור עיכול זה הוא כשישה מטרים והוא מצופה במיליוני סיסים (villi) – בליטות זעירות דמויות אצבע המגדילות את שטח פניו פי 30 ומופרדות ביניהן בכוכים (crypts). ואולם, עד כה, לא היה ברור מהם אותם ציוני דרך ואתרי עניין בולטים במבנה המסועף של הכוכים והסיסים.

במחקר חדש שתפרסם אמש (ד') בכתב העת המדעי Nature מציגים לראשונה מדעני מכון ויצמן למדע ומומחי המערך הכירורגי במרכז הרפואי שיבא מיפוי מפורט של אזורי הפעילות השונים של המעי הדק האנושי וחושפים מה הופך אותו לפלא של ספיגת מזון יעילה והגנה מזיהומים.

בכל נקודה במעי הדק, מהכוכים הצמודים לדופן המעי ועד לקצות הסיסים הבולטים לתוך חלל צינור העיכול, ישנם תנאי סביבה שונים לחלוטין. בעוד החלק הקרוב לדופן המעי נהנה מאספקת דם וחמצן עשירה, בקצות הסיסים הסביבה ענייה בחמצן ורוויה בחומרי מזון ובחיידקים.

בשנת 2018 גילתה קבוצת המחקר של פרופ' שלו איצקוביץ מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן, כי התאים בסיסי המעי הדק של עכברים מתאימים עצמם לסביבה המשתנה ומבצעים תפקידים מוגדרים בהתאם למיקומם היחסי על גבי הסיסים. "עד לאותו שלב עבדנו רק עם עכברים", משחזר ד"ר יותם הרניק ממעבדתו של פרופ' איצקוביץ, כיצד יצא לדרכו הפרויקט ליצירת אטלס גנטי של המעי הדק האנושי.

"באחת מארוחות הצהריים במדשאה במכון שוחחתי עם ד"ר אורן יעקובובסקי, מתמחה בכירורגיה כללית מ'שיבא', שהחל את תכנית ה-PhD במעבדה שלנו חצי שנה קודם לכן. אורן שאל אותי למה אנחנו לא לוקחים רקמת מעי אנושית מחדרי הניתוח; אחת הבעיות היו הקושי לאתר הליך כירורגי שבו מסירים חלק משמעותי מהמעי של אדם, אף שהמעי עצמו בריא".

קבוצת החוקרים. (מימין) ד"ר יותם הרניק, ד"ר אורן יעקובובסקי, ד"ר רובן הופלין ופרופ' שלו איצקוביץ. צילום: מוכון ויצמן למדע

"התחלנו לחקור רקמת מעי אנושית באמצעות דגימות שמקורן בניתוחי כריתה של ראש הלבלב (ניתוחי וויפל)", מספר ד"ר יעקובובסקי. "בהליך זה כורתים גם את כל התריסריון עד לאזור הצומת עם המשך המעי הדק. אחד היתרונות בהליך זה בהיבט המחקרי הוא שרקמת המעי, אשר מוסרת משיקולים אנטומיים, נחשבת בריאה ועל כן יכולה לשמש לחקר המעי הנורמלי. שיתוף הפעולה עם המערך לכירורגיה כללית ב'שיבא' אפשר לנו לוודא שהדגימה נכנסת בשלמותה ובמהירות להקפאה".

במקביל, הגיעה באותם ימים למכון טכנולוגיה מתקדמת המאפשרת למפות ביעילות את הביטוי הגנטי המרחבי ברקמה ולנתח ברזולוציה של 50 מיקרון אילו גנים מתבטאים בכל אזור ובאיזו מידה.

שומנים בשחרור מושהה

האטלס שהרכיבו מדעני המכון, בהובלתם של ד"ר הרניק וד"ר יעקובובסקי ממעבדתו של פרופ' איצקוביץ ובשיתוף פעולה עם ד"ר רובן הופלין ממעבדתו של ד"ר איתי תירוש, שופך אור על כמה תעלומות בתפקוד המעי.

סרטון תלת מימד של רקמת מעי דק אנושי. ניתן לראות כי חלקו העליון של קפל המעי עשיר בסיסים בעלי מבנה ייחודי – סיסים המתפצלים מסיסים אחרים בדומה לענפי עץ, וכן סיסים המתפצלים לשניים במרכזם:

כבר בשנות ה-50 התגלה כי ישנו עיכוב של עד יומיים בספיגת שומנים מהמזון לדם, המונע זינוק של רמות השומן בדם מיד לאחר ארוחה, ואולם מנגנון פעולתו לא נודע. אטלס המעי האנושי חושף כי עיכול השומן בסיסי האדם מתבצע כמו במעין פס ייצור: התאים בבסיס הסיסים אורזים את השומן מהמזון בטיפות שומן, ורק לאחר שעות רבות, כאשר אותם תאים מתקדמים לאורך הסיס ומגיעים לקצהו, הם מעמיסים את השומן על "משאיות הובלה" – חלקיקי ענק שנושאים אותו דרך מערכת הלימפה לכלי הדם ומשם לאגירה בגוף.

הבקרה על מאזן הברזל בגוף נעשית גם היא ב"סרט נע". ספיגתו מתרחשת בכוכים ובתחתית הסיסים ורק כשהתאים מגיעים לקצה, ובהתאם לרמות הברזל בגוף, נקבע האם יפרישו את מאגר הברזל שלהם לדם או ינשרו איתו אל מותם בחלל המעי.

האטלס חשף גם שהספיגה וייצור אנזימי העיכול עבור מרכיבי המזון הגדולים האחרים – חומצות אמינו, חלבונים קצרים וסוכרים – מתרחשים רק לקראת קצות הסיסים, בעוד הבסיסים של אותן אצבעות מתמחים בספיגת ויטמינים ומינרלים.

באשר להגנה החיסונית שמעניק המעי הדק, זיהו המדענים שתאים בקצות הסיסים יודעים להפריש חלבונים אנטי-מיקרוביאליים שפוגעים ישירות בחיידקים וכן לאותת לתאים תוקפניים במיוחד של המערכת החיסונית להגיע למקום. לפיכך, קצות הסיסים באדם התגלו כעשירים בתאי חיסון ובהם גם תאים מעודדי דלקת.

כשהדרך מסתעפת

בספרי האנטומיה סיסי המעי הדק הבריא מתוארים בדרך כלל כדמויי אצבעות ישרות, ואולם בעת שהרכיבו את האטלס זיהו המדענים סיסי מעי המתפצלים מתוך סיסים אחרים – מבנים שעד כה תוארו רק בגידולים סרטניים. המדענים משערים שהתפצלויות אלו נועדו להגדיל עוד יותר את שטח פני המעי ולשפר את הספיגה. הממצאים הושגו בעזרת שיטה חדשה המאפשרת לתעד בתלת מימד מבנה מרחבי של רקמה מבלי לפגוע בשלמותה.

"האטלס שיצרנו מאפשר לענות על שאלות חקר בסיסיות ובהמשך גם על שאלות קליניות", אומר פרופ' איצקוביץ. "כעת, לאחר שמיפינו את המעי הבריא, ניתן להתחיל להבין טוב יותר כיצד המעי משתנה במצבי מחלה, עם הגיל, בעת נטילת תרופות או תחת משטר דיאטה מסוים. המחקר הזה, כמו שורת מחקרים נוספים שאנו מבצעים בימים אלו בשיתוף פעולה עם המערך לכירורגיה כללית ב'שיבא', מתאפשרים בזכות הבנת החשיבות של מדע בסיסי בקרב בכירי המערך ובראשם ד"ר עדו נחמני. במסגרת זו רופאים-חוקרים במכון מתרגמים שאלות שעולות בקליניקה למחקרים שעשויים לספק להם תשובות".

ד"ר עידו נחמני, מנהל המערך לכירורגיה כללית ב"שיבא", מוסיף: "הקשר בין שני העולמות – המחקר הבסיסי והרפואה הקלינית – הוא הישג נפלא, המשתקף בעבודה זו המתפרסמת ב-Nature. אנו פועלים לחזק את הקשר הזה ומקווים שעוד מתמחים בכירורגיה יבלו תקופות משמעותיות של מחקר במכון. אנו משוכנעים שתהיה לכך השפעה עמוקה על שני הצדדים".

במחקר השתתפו גם רוי נובוסלסקי, ד"ר קרן בהר הלפרן, ד"ר טל ברקאי וד"ר עדי אגוזי מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון; ד"ר יעל כורם-כהנים מבית-הספר לרפואה של אוניברסיטת ייל בניו הייבן, קונטיקט; עפרה גולני, ד"ר יוסף אדדי, ד"ר מירב קדמי וד"ר הדס קרן שאול מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים; ד"ר טל קידר הרן מהמרכז הרפואי הדסה; ד"ר ישי לוין וד"ר אלון סבידור מהמרכז הלאומי לרפואה מותאמת אישית ע"ש ננסי וסטיבן גרנד במכון; ד"ר ניב פנקוביץ', ד"ר רון פרי וד"ר חן מאיר מ"שיבא" ופרופ' דרור שובל ממרכז שניידר לרפואת ילדים.