• יו"ר החברה: פרופ' רן בליצר
  • מזכיר וועד החברה: ד"ר יורם וולף
  • גזבר החברה: ד"ר יעקב דרייהר
  • מתאמת פעילות החברה: מלי קושא
חדשות

זוהתה מולקולה המקנה לתאים הגנה מפני חזרה למצב התפתחותי מוקדם

לאחר הסרת המולקולה הצליחו חוקרי מכון ויצמן לתכנת מחדש תאים בוגרים במספרים חסרי תקדים ובזמן שיא

פרופ' יעקב חנא, מכון ויצמן. מהחוקרים בתחום התקשו להאמין שאפשר להפוך 100% מתאי העכבר הבוגרים לתאי גזע מושרים". צילום: מכון ויצמן

צוות במכון ויצמן זיהה מולקולה המקנה לתאים הגנה מפני חזרה למצב התפתחותי מוקדם יותר. לאחר הסרת המולקולה, עלה בידם לתכנת מחדש תאים בוגרים במספרים חסרי תקדים ובזמן שיא. דיווח על תוצאת המחקר שנעשה בעכברים בנושא הזה פורסם בחודש שעבר ב-Cell Stem Cell.

המחקר עסק בשאלה: מהו הגורם המרכזי שמנע עד כה את השימוש בתאי גזע "מתוכנתים מחדש" (reprogrammed) במחקר וברפואה?

לפני יותר מעשור התרחשה פריצת דרך בתחום כאשר התגלה כי החדרת ארבעה גנים לתאים בוגרים מחזירה אותם למצב דמוי תא גזע עוברי, כלומר עם יכולת להתמיין לכל סוגי התאים. עם זאת, ההבטחה הגלומה בתאים מהסוג הזה, הקרויים "תאי גזע רב-תכליתיים מושרים" (iPSCs), לריפוי מחלות ולגידול איברים להשתלות, עדיין רחוקה מלהתממש, שכן תהליך התכנות מחדש נתקל בשני קשיים מרכזיים: הוא נמשך זמן ארוך למדי, כארבעה שבועות, ובסופו רק חלק קטן מאוד מהתאים - כ-1% מהתאים בעכברים ושבריר מכך בבני-אדם – אכן הופכים לתאי גזע.

פרופ' יעקב חנא וצוות המחקר שלו במחלקה לגנטיקה מולקולרית גילו לפני כחמש שנים מולקולה המהווה מעין "בֶּלֶם" בפני תכנות מחדש. המולקולה, Mbd3, מקנה לתאים הגנה מפני חזרה למצב התפתחותי מוקדם יותר. הסרתה, בשיטות של הנדסה גנטית, אפשרה למרבית התאים שבתרביות במעבדה להפוך לתאי גזע מושרים.

עם זאת, Mbd3 פועלת בתא כחלק מקומפלקס חלבונים שיש לו כמה תפקידים. בהיעדרו, התאים אינם שורדים. במהלך המחקר התגלה כי הקומפלקס החלבוני מופיע בכמה גירסאות וכי הוא מורכב מ-12 חלבונים שונים, בעלי תצורות שונות שמתאגדים לשם יצירתו. החוקרים זיהו את מולקולת החלבון המרכזית שבקומפלקס (Gatad2a) וגילו כי פעילותו בתור חסם של תכנות מחדש תלויה בכך שהמולקולות Gatad2a ו-Mbd3 יופיעו בו כל אחת בתצורה מסוימת.

פרופ' חנא הסביר: "ממצא זה אפשר לנו לחתוך ולבודד גירסה מסוימת של הקומפלקס החלבוני. לאחר שהוסרה גירסה זו, הצלחנו לגדל תרביות שבהן 100% מתאי עור בוגרים של עכבר הפכו לתאי גזע מושרים, וכל זאת בתוך שמונה ימים בלבד. בדיקות נוספות הראו שלא ניתן להבחין בין התאים שיוצרו בשיטה הזו לבין תאים שהתקבלו בשיטות אחרות.

"רבים מהחוקרים בתחום התקשו להאמין שאפשר להפוך 100% מתאי העכבר הבוגרים לתאי גזע מושרים. עתה הראינו שהשיטה שפיתחנו אכן עובדת. מעבדות אחרות בעולם החלו לאמץ את השיטה שלנו, תוך הכנסת שינויים משלהן והצבת שאלות חדשות".

באמצעות השיטה החדשה שהפעיל הצוות נפתחו גם מה שניתן לכנות "הקופסה השחורה" של תהליך התכנות מחדש. לשם כך גויסה ד"ר שלומית גלעד וצוותה במרכז הלאומי הישראלי לרפואה מותאמת אישית. החוקרים גידלו תרביות של תאי גזע מושרים וביצעו ריצוף עמוק של חלק מהתאים מדי 24 שעות. פעולה זו אפשרה לגלות אילו גנים הופעלו בתאים, מתי ובאיזו כמות.

בעבודה זאת שותפו עוד ד"ר יפעת מרבל, ד"ר יונתן סטלצר, ד"ר איגור אוליצקי, פרופ' עמוס תנאי, פרופ' עידו עמית ופרופ' יצחק פלפל - כולם ממכון ויצמן. הם בחנו התוצאות שהושגו במעבדת פרופ' חנא מזוויות רבות, בתאים בודדים וכן בהשוואה לתאים הגדלים בשיטות המוכרות. בסך הכל הופקו כך כ-12 מיליארד רצפים – כמות המוגדרת כמכרה זהב של נתונים לשם מחקרים עתידיים.

פרופ' חנא: "כבר בניתוח ראשוני של הנתונים נחשפו שני ממצאים מפתיעים. הראשון נוגע לגן c-Myc – אחד מארבעת הגנים המוחדרים לתא לצורך תכנותו מחדש. הגן הזה, בין היתר, הוא אונקוגן, כלומר גן המחולל סרטן, וזה עניין המעורר חשש לעניין השימוש הרפואי בתאי גזע מושרים. למעשה, מחקרים שנערכו באחרונה בדקו אפשרות להסיר את הגן הנ"ל מהפרוטוקול וליצור תאי גזע מושרים תוך שימוש בשלושה גנים בלבד".

ואמנם פרופ' חנא וצוותו הצליחו לייצר תאי גזע מושרים ללא תוספת c-Myc. עם זאת גילו שהתאים מפצים על חסרונו באמצעות הפעלתו בכוחות עצמם. "במילים אחרות, גן זה חיוני לתכנות מחדש. לכן, גם אם מכניסים רק שלושה גנים, עדיין יש לתת מענה לחשש הבטיחותי שמעורר הגן הרביעי".

הממצא השני שהושג במחקר הזה שופך אור על הצעד הראשון בתהליך התכנות. הוא מתרחש זמן רב לפני שהתאים מראים סימן כלשהו לשינוי זהותם. החלבונים המיוצרים על ידי הגנים המוחדרים לתא, כלומר אלה המכונים גורמי שיעתוק - נקשרים לחלקי הגנום הנקראים "מָעֳצָמִים" (enhancers) – אזורים המעודדים שיעתוק גנים.

"גורמי השיעתוק ניגשים ישר אל מתגי ההדלקה כדי להתחיל בתהליך. בשלב זה, התא עדיין איננו תא גזע בשום צורה, אבל מהשנייה שבה החלבונים נקשרים לאותם אזורים מעודדי שיעתוק, התאים מחויבים לשינוי. ממצא זה לא ניתן היה לגלות בשיטות העבודה הקודמות".

בהמשך המחקר ינסה הצוות לברר תוך יישום השיטה החדשה אם  קיים גם בבני אדם אותו "בלם" נוסף המהווה מכשול בפני תכנות מחדש של תאים, וכן במה שונים תאי הגזע המושרים מתאי גזע עובריים ומה קורה כאשר הם מתחילים להתמיין לסוגי תאים שונים.

"המסקנה שעלתה מהממצאים החדשים היא שעלינו להמשיך ולנקוט משנה זהירות בהפקת תאי גזע מושרים לשימוש רפואי. עם זאת, המחקר בתחום הזה יכול להתקדם כעת במהירות רבה יותר, ללא אותו בלם שהאט את התהליך עד כה".

נושאים קשורים:  תאים,  שיעתוק תאים,  תאי גזע,  מכון ויצמן,  רפואה מותאמת אישית,  ד"ר שלומית גלעד,  פרופ' יעקב חנא,  הנדסה גנטית
תגובות